08.c. ACTIVACIÓN DE CÉLULAS NK

Las células NK son esenciales como parte de la respuesta inmune innata y también por su colaboración en la respuesta inmune adaptativa  (Figura, NK/Célula tumoral). En las primeras fases de la infección, las células NK actúan especialmente frente a virus, de ahí que cuando estas células no actúan correctamente, el individuo se hace vulnerable sobre todo a infecciones virales.

Además de las acciones defensivas frente a agentes externos, las células NK, tienen la propiedad de respetar las células propias de cada individuo, reconociendo así su identidad biológica. Esto se debe a la presencia en las células  de moléculas HLA-I que actúan a modo de escudo protector. Por ello cuando las propias células pierden estas moléculas, son destruidas por las células NK, actuando así como "células escoba" eliminando todo aquello que pierde la identidad propia definida por las moléculas HLA-I.

La función destructora de las células NK fue la primera acción asignada a estas células y por ello se le dio la denominación de células NK (Natural Killer cells). Efectivamente lo que caracteriza mayoritariamente a estas células es su potente capacidad destructora (citotóxica) de células infectadas por microorganismos y células malignas (ver vídeo donde se observa como una célula del organismo infectada con virus -parte superior- es identificada y destruida por un células NK -parte inferior-). Además estas células poseen capacidad secretora tanto de quimiocinas como de citocinas, en especial de interferón gamma  (Figura, funciones NK)

 Las células NK constituyen la tercera estirpe de células de tipo linfoide y se caracterizan por carecer de TCR y de BCR y, en su mayoría, expresar en su superficie las moléculas CD16 y CD56. Se encuentran en sangre, bazo, médula ósea y en muy baja proporción en ganglios linfáticos. Existen grandes diferencias funcionales entre las células NK y los linfocitos T (Tabla diferencias: NK/CTL).

Receptores de las células NK

Para que las células NK ejerzan sus funciones citotóxicas se requiere que las células blancas sean identificadas a través de sus receptores. Entre estos receptores destacan 

1. Receptores del extremo Fc de Igs conocido como CD16 y  
2. Receptores de citotoxicidad natural (NCRs)
3. Receptores NK de HLA (NKRs).

Receptores CD16 en NK

Los receptores CD16 en las células NK y monocitos median los procesos de lisis denominados citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC).Este proceso implica la presencia de anticuerpos que se unen, por una parte, a antígenos presentes en las células blancos y por el extremo Fc son reconocidos por los receptores CD16 presentes en las células NK. Como consecuencia de esta unión las células NK se activan y destruyen la célula blanco implicada en este proceso (Tabla: Receptores activante).

Receptores de citotoxicidad natural en NK

Los receptores de citotoxicidad natural (NCKs) en células NK, han sido descritos recientemente y son responsables de la citotoxicidad natural de las células NK (CN).  Esto es, la lisis espontánea y directa de las células blanco con las que interactúan. Entre estos receptores de citotoxicidad natural, destacan tres conocidos como: Nkp46, Nkp30 y REC.

Receptores NK de moléculas HLA

Recientemente se han descubierto receptores presentes en células NK que reconocen moléculas de histocompatibilidad clase I y que tienen capacidad de activar o de inhibir sus funciones. Precisamente del equilibrio de estas acciones, bien de activación o de inhibición, resultará del efecto final de las células NK, bien  desarrollando  sus funciones destructoras y secretoras o  bien haciendo que queden bloqueadas.

Estos datos provienen de las observaciones de Kärre, quien utilizando variantes de una misma línea celular tumoral, encontró distinto grado de sensibilidad a la lisis NK, que se correlacionaba inversamente con la expresión de moléculas de histocompatibilidad clase I. Así fue propuesta la teoría de "pérdida de lo propio" (missing self theory). Esto explica el hecho de que las moléculas HLA propias, presente en la mayoría de las células del organismo,  inhiban su destrucción por las células NK. Estos receptores además de expresarse en células NK, se encuentran también en ciertos linfocitos T.  

Existen tres familias de estos receptores:

1. Receptores tipo KIR (killer cell Ig‐like receptors)
2. Receptores ILTs (immunoglobulin like transcripts) y  
3. Receptores tipo lectinas

Receptores NK tipo KIR

Estos receptores fueron descubiertos porque estaban implicados en la inhibición de la lisis al interaccionar específicamente con determinadas moléculas HLA de clase I de la célula blanco. Pertenecen a la familia de las inmunoglobulinas (Figura y Tabla: Receptores NK).

A la palabra KIR, se añaden los sufijos 2D y 3D, que indican el número de los dominios de inmunoglobulina que poseen y la letra L (long) o S (short) según la cola citoplasmática de estas moléculas sea larga o corta respectivamente. 

Estos receptores pueden ser de tipo inhibidor o de tipo activante. La distribución de estos receptores en las células NK no es homogénea y cada clon NK puede expresar uno o varios tipos de estos receptores. Se aprecian claras diferencias en la expresión de cada receptor cuando se estudian distintos individuos.

Receptores NK tipo ILT

Otro grupo de receptores, que también pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas, son los receptores ILTs (immunoglobulin like transcripts) o CD85. Algunos de estos receptores reconocen moléculas HLA‐G y la proteína UL18, presente en citomegalovirus. Estos receptores también se pueden encontrar en monocitos y  polimorfonucleares.

Receptores NK tipo lectina

La tercera familia de estos receptores está formada por dos tipos diferenciados de moléculas. Unas son las moléculas CD94, descrita por M. Lopez Botet, y se encuentran unidas covalentemente de manera alternativa a diferentes moléculas pertenecientes a la familia NKG2 (A, B, C, E y H) formando el complejo CD94/NKG2. Otras son dímeras de la molécula NKG2D. Ambos tipos de moléculas tienen funciones diferentes. Los receptores tipo CD94/NKG2 poseen la capacidad de reconocer y unirse a la molécula de histocompatibilidad HLA-E, mientras que los NKG2D, se unen a una molécula de histocompatibilidad especial conocida como MICA. 

Las moléculas HLA-E se caracterizan porque se encuentran asociadas con péptidos derivados de la secuencia líder de  las moléculas HLA clase I. Este fenómeno, descubierto por F. Borrego, tiene una gran relevancia en el mantenimiento de la identidad inmunológica de cada uno de los individuos.

Consideramos a estos receptores de especial importancia en los procesos de regulación de las células NK, debido a la extensa distribución de las moléculas de histocompatibilidad HLA‐E que reconocen y sobre todo por el hecho de encontrarse presentes en un amplio número de células NK (60‐80 %).

 Transducción de señales de NKRs

Los receptores KIR, ILT como el homodímero de CD94 asociado a distintos miembros NKG2, pueden ejercer acciones bien de inhibición o bien de activación. El que ejerzan una u otra acción depende de la cola citoplasmática de dichas moléculas y de las cinasas con las cuales se asocien (Figura, ITAM/ITIM en KIRs y ILTs). 

Mecanismos de inhibición

Los receptores inhibidores se caracterizan por poseer en sus dominios intracitoplasmáticos los motivos YxxL‐26‐YxxL, denominados ITIM (immunoreceptor tyrosine­based inhibitory motives) (Figura, inhibición/activación). 

Estos motivos tiene la propiedad de unirse al dominio SH2 que contiene las tirosín-fosfatasas y así producir inhibición de la citotoxicidad por la desfosforilación que producen. Es de destacar que esta acción inhibidora, ejercida por los receptores inhibidores después de reconocer a su ligando (HLA clase I) en la células, tiene una gran importancia fisiológica, pues esto evita la destrucción de las células normales del huésped. Esto se debe a que, como se sabe, la mayoría de las células del organismo expresan moléculas de histocompatibilidad clase I, incluidas las moléculas HLA‐E.

De esta manera, cuando una célula deja de expresar moléculas de histocompatibilidad clase I, por ejemplo como consecuencia de una infección viral, entonces puede ser destruida por las células NK al no ser frenada su actividad por no actuar los receptores de tipo inhibidor que reconocen a estas moléculas (Figura, pérdida protección)

Los receptores NK carecen de la secuencias ITAMs pero muchas de ellas tienen la propiedad de asociarse a las molécula DAP‐12 que sí forma secuencias ITAMs de tipo estimulante. Estos receptores son KIRD2S, NKG2C, NKG2E y NKG2H. El DAP‐12 es un homodímero, gracias al cual se lleva a cabo la transmisión de señales en el citoplasma de la célula de los receptores arriba indicados.

Finalmente hemos de decir que las células NK forman parte de la primera barrera defensiva del individuo junto con macrófagos, células dendríticas y polimorfonucleares. Potencian el efecto de éstas células intervienen ciertas  citocinas  producidas por macrófagos en las primeras fases de la infección. A su vez, las células NK producen  IFN-gamma que actúa facilitando la respuesta inmune adaptativa (Figura, NK en la respuesta inmune)